Schatting van de benodigde Lp(a)-verlaging voor een klinisch relevante daling van CHD risico
Estimation of the Required Lipoprotein(a)-Lowering Therapeutic Effect Size for Reduction in Coronary Heart Disease Outcomes - A Mendelian Randomization Analysis
Literatuur - Lamina C, Kronenberg F, for the Lp(a)-GWAS-Consortium - JAMA Cardiol. 2019. doi:10.1001/jamacardio.2019.1041Introductie en methoden
Genetische studies hebben onderbouwing geleverd voor een causaal verband tussen Lp(a) concentraties en hoger risico op coronaire hartziekte (CHD) [1-4]. Therapie om Lp(a) te verlagen zijn in ontwikkeling, en antisense oligonucleotiden die Lp(a) productie verlagen tot wel 90% zijn nu beschikbaar [5]. Om interventiestudies met Lp(a)-verlagende middelen op te zetten, is het belangrijk te schatten hoeveel Lp(a) verlaagd moet worden om efficiënt klinische uitkomsten te verbeteren. Schattingen zijn gepubliceerd van 50-60 mg/dL [6] tot meer dan 100 mg/dL [7] om een risicoreductie te verkrijgen die te vergelijken is met een LDL-c verlaging van 38.67 mg/dL.
Deze studie gebruikte een mendeliaanse randomisatiebenadering om te schatten welke Lp(a)-verlaging nodig is om hetzelfde verband te laten zien met CHD-risicodaling als een therapeutische verlaging van LDL-c met 38.67 mg/dL. Data uit een GWAS meta-analyse over Lp(a) gepubliceerd door dezelfde auteurs in 2017 werden gebruikte, op basis van vijf primair populatie-gebaseerde studies (n=13781)[8]. De Lp(a) concentraties werden alle in hetzelfde laboratorium gemeten. Mediane waarden voor alle studies varieerden van 11 tot 12 mg/dL, behalve voor Finse patiënten, van wie bekend is dat zij half zo hoge niveaus hebben ten opzichte van andere witte bevolkingsgroepen. 27 single-nucleotide polymorfisme (SNPs) werden geïncludeerd. Een OR voor LDL-c (in 10 mg/dL) van 0.855 (95%CI: 0.818-0.893) uit een mendeliaanse randomisatie-analyse van LPA varianten door Burgess et al. [7], werd gebruikt in deze analyse om een OR voor Lp(a) te berekenen middels de volgende formule: 38.67 x log (OR voor LDL-c)/log (OR voor Lp[a]). Wanneer wordt aangenomen dat de relatie tussen kortetermijn- en langetermijnrisicoreductie vergelijkbaar is voor LDL-c en Lp(a), kan een schatting voor kortetermijnstudies worden afgeleid van de genetisch voorspelde schatting.
Belangrijkste resultaten
- Op basis van de 27 geïncludeerde SNPs werd een OR voor CHD risico van 0.912 geschat voor elke 10 mg/dL lager genetisch voorspeld Lp(a). Dit correspondeert met een daling van Lp(a) met 65.7 mg/dL om overeen te komen met een daling van LDL-c met 38.67 mg/dL.
- Genetisch geschatte 10 mg/dL lagere Lp(a) niveaus waren geassocieerd met 8.8% (95%CI: 7.5-10.1) lager levenslang risico op CHD, en met een 3.7% lager risico op korte termijn.
- De kortetermijnrisicodaling van 22% met LDL-c verlaging is gebaseerd op een mediaan van 5 jaar behandeling in de CTT trial, en de data wijzen op 45% risicoreductie gedurende het leven op basis van genetische veroorzaakte daling van LDL-c.
- De data suggereren dat Lp(a) verlaagd zou moeten worden met 65.7 mg/dL (95%CI: 46.3-88.3) om vergelijkbare CHD risicoreducties op te leveren als geassocieerd met 38.67 mg/dL LDL-c daling.
Conclusie
Deze mendeliaanse randomisatie-analyse suggereert dat het verlagen van Lp(a) met 65.7 mg/dL met een Lp(a)-verlagende therapie nodig is om dezelfde potentiële effecten op klinische uitkomsten te behalen als het verlagen van LDL-c met 38.67 mg/dL met therapie.
Het moet worden opgemerkt dat deze bevinding gebaseerd is op de aanname dat de levenslange risicodaling op basis van genetische effecten in vergelijking met de risicodaling op korte termijn op basis van therapeutische LDL-c verlaging dezelfde ratio heeft voor LDL-c en Lp(a). Het is tot op heden echter onbekend of de pathofysiologische effecten en mechanismen van LDL-c en Lp(a) in de ontwikkeling van atherosclerose vergelijkbaar zijn.
Redactioneel commentaar
Thanassoulis [9] is het ermee eens dat, gezien de recente ontwikkeling van Lp(a)-verlagende geneesmiddelen, de vraag hoeveel Lp(a) moet worden verlaagd, en voor hoe lang, nog relevanter is geworden.
Lipoproteïne(a) dyslipidemie [Lp(a) >50 mg/dL] is de meest voorkomende genetische dyslipidemie wereldwijd, welke geassocieerd is met een hoger levenslang risico op MI, beroerte en aortastenose. Lp(a) niveaus worden grotendeels bepaald door iemands genetische constitutie: vele genetische varianten bestaan die het plasma Lp(a) niveau in een individu kunnen doen stijgen. Het niveau van Lp(a) wordt nauwelijks beïnvloed door dieet, lichaamsbeweging, of andere leefstijl- en omgevingsfactoren. Thanassoulis benadrukt daarom dat, globaal genomen, “er geen verschillen zullen zijn, ofwel via andere genen ofwel via de omgeving, tussen mensen die veel Lp(a)-varianten hebben geërfd en die hoge Lp(a)-niveaus hebben, ten opzichte van diegenen die weinig erven en lage niveaus hebben.” Deze natuurlijke (of mendeliaanse) randomisatie van Lp(a) varianten kan worden benut om de causale rol van Lp(a) te evalueren.
Thanassoulis concludeert dat, op basis van Lamina’s schatting van een benodigde Lp(a)-verlaging van 65.7 mg/dL om 22% coronair risicodaling te verkrijgen op korte termijn, en omdat nieuwe Lp(a)-verlagende middelen tot 90% van het Lp(a) verlagen, het gemiddelde Lp(a)-niveau van patiënten die worden geïncludeerd in toekomstige studies hoger moet zijn dan 75 mg/dL. Aannemend dat event rates vergelijkbaar zijn als in statinetrials, moeten Lp(a)-trials ten minste vijf jaar duren en evenveel patiënten moeten includeren als de secundaire preventie-statinestudies.
Thanassoulis noemt enkele kanttekeningen op van deze benadering, waaronder het feit dat de schattingen onzekere benaderingen reflecteren. Als de werkelijke Lp(a)-verlaging die nodig is voor een klinisch betekenisvol effect groter is, heeft dit gevolgen voor het minimumniveau bij inclusie. Eerder is al beargumenteerd dat, gezien het aantal aannames bij het doen van schattingen, mendeliaanse randomisatie geschikter is voor bewijsvoering voor of tegen causaliteit, dan om kwantitatieve behandeleffecten te schatten. De schattingen zijn ook gebaseerd op de aanname dat Lp(a) een vergelijkbaar chronisch cumulatief effect heeft als LDL-c. Er wordt echter gedacht dat Lp(a) een directe rol heeft in trombose. Als dit inderdaad het geval is, dan is de mate waarin en de duur van Lp(a)-verlaging die nodig is voor voordeel minder dan de geschatte hoeveelheid. Bovendien waren de schattingen gebaseerd op een cohort van mensen die mogelijk een eerste incidente event doormaakten. Toekomstige initiële RCTs worden waarschijnlijk uitgevoerd in individuen met prevalent arterielijden. Het moet nog worden vastgesteld of de benodigde Lp(a)-verlaging groter is in laatstgenoemde populatie.
Ondanks deze kanttekeningen, concludeert Thanassoulis dat het “desalniettemin opmerkelijk is dat we nieuwe therapeutische targets zoals Lp(a) kunnen valideren en ook belangrijke studieparameters kunnen vaststellen voorafgaand aan start van een RCT, op basis van dergelijke genetische studies.” Toch blijft de ultieme test van de Lp(a)-hypothese een echte RCT met Lp(a)-verlaging.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: