Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Impressie | Antihypertensive effect of small interfering RNA targeting angiotensinogen

31 januari 2020 - Estrellita Uijl

Estrellita Uijl heeft dit jaar de Gert van Montfransprijs gewonnen die jaarlijks wordt uitgereikt aan de meest belovende jonge hypertensieonderzoekers. Uijl onderzocht antihypertensieve effecten van siRNA gericht tegen angiotensinogeen in ratten.

Angiotensine receptorblokkade geeft een effectieve verlaging van de bloeddruk. De effectiviteit van renine-angiotensine-aldosterone systeem (RAAS) blokkade kan echter gehinderd worden door RAAS escape. Bovendien heeft meer dan 70% van de patiënten twee of meer antihypertensiva nodig. Hierdoor neemt therapietrouw af [36]. Onderdrukking van angiotensinogeen met een siRNA kan RAAS-escape mogelijk voorkomen. Langdurige stabiliteit van siRNA zorgt bovendien voor stabiele onderdrukking van het target-eiwit (minstens 6 maanden na een enkele injectie).

In een rattenstudie toonde Uijl aan dat monotherapie met siRNA tegen angiotensinogeen (s.c. 10 mg/kg per 2 weken) leidde tot 97.9% reductie van plasma angiotensinogeen. In combinatie met valsartan (oraal, 31 mg/kg/dag) werd een reductie van 99.8% waargenomen. Valsartan monotherapie en siRNA monotherapie leidden beide tot een gemiddelde arteriële bloeddrukdaling van ongeveer 15 mmHg in ratten. Bij combinatietherapie van valsartan plus siRNA was de bloeddrukdaling significant lager vergeleken met siRNA monotherapie. Er werden geen significante effecten van de behandelingen op de nierfunctie gevonden na 4 weken.

Het langdurige bloeddrukverlagende effect van siRNA gericht tegen angiotensinogeen kan lastig zijn als een patiënt in een acute situatie terecht komt. Deze patiënten zijn namelijk afhankelijk van activatie van RAAS. Op dit moment wordt er een middel ontwikkeld dat het siRNA kan afbreken. Angiotensine II en noradrenaline (NA) zijn bovendien nog steeds in staat om de bloeddruk te verhogen zelfs bij aanwezigheid van siRNA gericht tegen angiotensinogeen. Het bloeddrukverlagende effect van siRNA kan ook worden omgekeerd door fludrocortison of een zout-rijk dieet.

Samengevat geeft siRNA tegen angiotensinogeen een vergelijkbare bloeddrukverlaging als conventionele RAAS-blokkade, maar met een lagere doseringfrequentie. De langaanhoudende antihypertensieve effecten van siRNA tegen angiotensinogeen kunnen acuut omgekeerd worden door injectie van angiotensine II of NA en chronisch door fludrocortison of met een zout-rijk dieet.

Referenties

Toon referenties

Bekijk de video

Deel deze pagina met collega's en vrienden: