Impressie | Inflammatie en residueel cardiovasculair risico

Professor Riksen begon zijn presentatie met de vraag: Wat is residueel cardiovasculair risico? Residueel risico is het overgebleven risico bij patiënten die optimaal voor klassieke CV risicofactoren worden behandeld, waarbij een gedeelte van deze patiëntengroep na verloop van tijd alsnog een CV event krijgt [26]. Het residueel CV risico bestaat uit risico’s door residueel cholesterol, inflammatie, triglyceriden, Lp(a), trombose en diabetes [27]. Riksen ging vervolgens verder in op het ontstekingsrisico.

Bij een ontstekingsrespons in het lichaam spelen immuuncellen, de bloedvatwand en circulerende moleculaire mediatoren een rol. De respons wordt gekenmerkt door pijn, warmte, zwelling, roodheid, of functieverlies. Dit proces speelt zich ook af bij de pathofysiologie van atherosclerose. Aan de hand van uitkomsten van de COLCOT en LoDoCo2 trials waarin patiënten met stabiel coronairlijden met colchicine of placebo werden behandeld, begon Riksen de pathofysiologie van atherosclerose en de rol van ontsteking bij dit ziektebeeld verder uit te leggen. In deze trials werd een risicoreductie van ~30% gevonden in patiënten met een hoog CV risico die dagelijks behandeld werden met 0.5 mg colchicine [28,29]. Van onderzoek naar jicht is bekend dat colchicine de activatie en verlenging van microtubuli in een cel remt. Deze microtubuli zijn belangrijk bij de samenstelling van het inflammosoom, een plaque van eiwitten die onder andere interleukine-1 (IL-1) en vergelijkbare pro-inflammatoire eiwitten activeert [30]. Riksen vroeg zich af: Is dit mechanisme wellicht ook betrokken bij ASCVD? Analyse van het bloed van patiënten die behandeld werden met colchicine liet zien dat zowel circulerende pro-inflammatoire eiwitten, zoals IL-1 receptor antagonist, IL-1β en IL-18, alsook neutrofiel activerende eiwitten significant verlaagd waren [31]. Naar aanleiding van deze data ging Riksen verder in op de rol van monocyten/macrofagen en neutrofielen in de pathofysiologie van atherosclerose.

Monocyten en macrofagen spelen een zeer belangrijke rol in alle fasen van atherosclerose. Activatie van het endotheel leidt tot expressie van adhesiemoleculen aan de binnenkant van de vaatwand waar monocyten aan binden. De monocyten migreren naar de intima van de vaatwand waar ze differentiëren naar macrofagen die vervolgens LDL-c opnemen en getransformeerd worden tot schuimcellen. De schuimcellen leveren een bijdrage aan de groei van de necrotische kern en scheiden cytokines en chemokines uit waardoor de inflammatie in de plaque verder versterkt wordt [32]. Bij deze inflammatie speelt de pro-inflammatoire IL-1 cytokinefamilie lokaal en systemisch een zeer belangrijke rol hierin [33-35].

In patiënten met atherosclerose circuleren monocyten met een verhoogde cytokineproductie in de bloedsomloop [36]. Het eerste mechanisme wat een bijdrage kan leveren aan dit pro-inflammatoire fenotype is getrainde immuniteit. Getrainde immuniteit is een aanhoudend pro-inflammatoir effect dat voorkomt na een korte pro-atherogene stimulatie van monocyten en progenitorcellen van monocyten [37]. En het tweede mechanisme is klonale hematopoëse in het beenmerg, waarbij somatische mutagenese van het TET2 gen in een stamcel na verloop van tijd leidt tot klonale expansie van deze specifieke monocytkloon in de bloedsomloop [38]. Individuen met verhoogde aantallen van deze kloon hebben een verhoogd risico op atherosclerose, trombose, en hartfalen [39].

Als laatste besprak Riksen de rol die neutrofielen spelen in de ontwikkeling van atherosclerose. Neutrofielen binden aan het endotheel van de vaatwand en scheiden via granules pro inflammatoire eiwitten uit die leidden tot een verhoogde ROS productie en geoxideerd LDL-c. Ook vormen neutrofielen neutrophil extracellular traps (NETs) aan de luminale zijde van de vaatwand en in de plaque die de ontsteking activeren [40]. Tevens worden neutrofielen gestimuleerd door cholesterol wat zorgt voor een uitstoting van NETs die in het inflammosoom vervolgens macrofagen activeren waardoor IL 1β wordt uitgescheiden [41].

Aangezien neutrofielen een zeer korte levenscyclus hebben, suggereert dit dat er herprogrammering op hematopoëtisch niveau heeft plaatsgevonden. Sequencen van het transcriptoom van hemapoëtische stamcellen van ASCVD patiënten bevestigde de herprogrammering en liet, vergeleken met stamcellen van controles, een upregulatie van inflammatoire genproducten zien die betrokken zijn bij neutrofiel- en macrofaagactivatie en cytokineproductie [42].

Referenties

Bekijk de video