The Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor LCZ696 Attenuates Cardiac Remodeling and Dysfunction After Myocardial Infarction by Reducing Cardiac Fibrosis and Hypertrophy

 
von Lueder T, Wang B, Kompa A, et al.
Circ Heart Fail. Oct. 31 2014. Published online. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001785
 

Achtergrond

Angiotensinereceptor neprilysine-remmers (ARNi) vormen een nieuwe klasse geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen. Ze onderdrukken angiotensine II en stimuleren natriuretisch peptide (NP) door het remmen van neprilysine (NEP). Ook wordt aangenomen dat het gebruik van ARNi een lager risico op angio-oedeem met zich meebrengt [1,2].
LCZ696 is de eerste in de ARNi-klasse die werd onderzocht bij patiënten met hypertensie en hartfalen [3,4,5]. De PARADIGM-HF studie toonde onlangs aan dat patiënten met hartfalen en een verminderde ejectiefractie die worden behandeld met LCZ696 een lagere mortaliteit en morbiditeit laten zien dan patiënten met enalapril, de gouden standaard ACE-remmer [5,6].
Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van LCZ696 zijn aangetoond, zijn myocardiale effecten nog onbekend. De huidige studie onderzocht daarom of LCZ696 voordelige effecten laat zien op linker ventrikel (LV) hermodellering en cardiale fibrose na inductie van een myocardinfarct (MI) bij ratten. Een week na MI werden de ratten gerandomiseerd naar een 4-weekse behandeling met LCZ696 (68 mg/kg; n=11) of placebo (n=6). Cardiale functies werden gemeten met echocardiografy en invasieve LV-catherisatie. Cellulaire hypertrofie en fibrose werden in vitro onderzocht na angiotensine-II stimulatie van myocyten en fibroblasten.
 

Belangrijkste resultaten

• De LCZ696-groep had, vergeleken met placebo, een lager cardiaal gewicht (P<0.01) en aanzienlijk minder fibrose in peri-infarct en verder gelegen myocard.
• Vergeleken met placebo, vertoonden ratten in the LCZ696 groep een lagere LV-einddiastolische diameter (gemeten met echocardiografie; 9.7±0.2 vs 10.5±0.3 mm), een hogere LV ejectie fractie ( 60±2 vs 47±5%),  een hogere diastolische wandstrain (0.23±0.02 vs 0.13±0.02) en hogere ciculaire strain (-9.8±0.5 vs -7.3±0.5%; alle P<0.05).
• GFR verminderde significant in beide groepen gedurende de studieperiode. Hoewel de daling groter was in vehikel-behandelde ratten, waren er geen significante verschillen in nierfunctie tussen de beide behandelingen.
• De NEP-remmende component (LBQ657) van LCZ696 remde hypertrofie, maar niet fibrose. Valsartan (VAL), de angiotensinereceptor blokkerende (ARB) component van LCZ696, remde zowel hypertrofie als fibrose. Inhibitoire kenmerken van VAL werden versterkt door VAL+LBQ samen en de hoogste doses hieven de angiotensin II-gemedieerde effecten compleet op.

Conclusie

Deze studie toonde aan dat LCZ696 cardiale remodelering en dysfunctie reduceert na experimentele MI bij ratten. Post-MI remde het cardiale fibrose en hypertrofie, zowel in vivo als in vitro. Bovendien zou LCZ696 een superieure inhibitie van fibrose en hypertrofie kunnen opleveren vergeleken met een NEP-remmer of ARB monotherapie. De resultaten kunnen inzicht geven in het mechanisme achter de voordelen die zijn aangetoond voor LCZ696 in klinische studies. De huidige resultaten zouden bijvoorbeeld van toepassing kunnen zijn op de vele patiënten uit de recente PARADIGM-HF studie die een ischemische basis hebben voor hun LV-dysfunctie [7]. LCZ696 heeft mogelijk, door de combinatie van RAAS-blokkering en de versterking  van gunstige NP-effecten, potentie als een nieuw middel voor post-MI of andere cardiovasculaire aandoeningen.
 
Klik door naar dit artikel op pubmed.

Referenties

1. Kjeldsen SE, Hedner T, Narkiewicz K, et al. Angiotensin receptor-neprilysin inhibiton (ARNI)-a novel therapeutic concept for management of hypertension and heart failure. Blood Press. 2012;21:329-330.
2. von Lueder TG, Sangaralingham SJ, Wang BH, et al. Renin-Angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation: novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6:594-605.
3. Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet. 2010;375:1255-1266.
4. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet.2012;380:1387-1395.
5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-1073.
6.Novartis. PARADIGM-HF trial of Novartis’ LCZ696 for chronic heart failure closes early based on strength of interim results. Novartis media release.2014; http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2014/1772754.shtml.
7. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2014;16:817-825.