Primary Results of the Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) Trial

 
Gepresenteerd tijdens ACC.17 door Marc Steven Sabatine
 
De FOURIER studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van de PCSK9 remmer evolocumab, een volledig humaan anti-PCSK9 monoklonaal antilichaam, in 27.564 hoog-risico, stabiele patiënten met vastgestelde CV ziekte die ingesteld waren op behandeling met een statine met hoge of matige intensiteit, met of zonder ezetimibe.
Uit fase 2 en fase 3-studiedata bleek dat evolocumab veilig was en goed werd verdragen. Eerdere experimentele gegevens suggereerden een vermindering van cardiovasculaire events bij een LDL-verlaging van ongeveer 60% met evolocumab, maar het lange-termijn effect moest nog worden onderzocht.
 
In de FOURIER-studie hadden patiënten LDL-c >70 mg/dL (mediaan: 92 mg/dL, IQR: 80-109) en non-HDL-c >100 mg/dl op baseline. Mediane follow-up was 26 maanden (IQR: 22-30). 2907 patiënten hadden een primair eindpunt (CV sterfte, MI, beroerte, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, of coronaire revascularisatie) en 1829 hadden het belangrijkste secundaire eindpunt (CV sterfte, MI of beroerte). 69% van de deelnemers was ingesteld op een statine met een hoge intensiteit, 30% op een statine met een matige intensiteit, en 5% gebruikte ezetimibe.
 

Belangrijkste resultaten

• Een 59% vermindering van LDL-c (95% CI: 58-60, P<0,00001) werd gezien bij behandeling met evolocumab ten opzichte van placebo, tot een median niveau van 30 mg/dL (IQR: 19-46 mg/dL). De absolute reductie was 56 mg/dl (95% CI: 55-57). Deze LDL-c reductie was stabiel over de tijd gedurende 168 weken studieduur.
• Een statistisch significante 15% reductie van primaire eindpunt events werd gezien met evolocumab in vergelijking met placebo (3 jr Kaplan-Meier rate: 12.6% vs. 14.6%, HR: 0.85. 95% CI: 0.79-0.92, P<0.0001). De curven gingen uiteen binnen het eerste jaar.
• Een statistisch significante reductie van 20% in het hardere belangrijkste secundaire eindpunt werd gezien met evolocumab in vergelijking met placebo (3 jr Kaplan-Meier rate: 7.9% versus 9.9%, HR: 0.80, 95% CI: 0.73-0.88, P<0.0001).
• Van de componenten van het secundaire eindpunt was MI significant lager bij evolocumab (3 jr Kaplan-Meier rate: 4.4 versus 6.3, HR: 0.73, 95% CI: 0.73-0.82), evenals stroke (2.2 vs. 2.6, HR: 0.79, 95% CI: 0.66-0.95). CV sterfte liet geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen (2.5 vs. 2.4, HR: 1.05, 95% CI: 0.88-1.25).
  De effecten op overlijden als gevolg van een acuut MI of als gevolg van een beroerte waren niet-significant, maar qua richting consistent met andere voordelen, terwijl andere CV sterfte dat niet was.
• Er werden minder coronaire revascularisaties gezien (3 jr Kaplan-Meier rate: 7.0% vs. 9.2%, HR: 0.78, 95% CI: 0.71-0.86). Het grootste effect werd gezien bij dringende revascularisaties (3.7% vs. 5.4%, HR: 0.73, 95% CI: 0.64-0.83).
• Subgroepanalyses gebaseerd op type aandoening, baseline LDL-c, baseline statine intensiteit, gebruik van ezetimibe of aanvankelijk doseringsregime lieten geen significante interactie zien tussen de subgroep variabele en het effect van evolocumab op het primaire of belangrijkste secundaire eindpunt.
• LDL-C niveaus tot 22 mg/dL werden gezien. Het uitzetten van het bereikte LDL-c niveau en de event rate van het belangrijkste secundaire eindpunt voor LDL-c baseline kwartielen in beide behandelingsarmen liet zien dat de lagere bereikte LDL-c niveaus waren geassocieerd met minder optreden van CV sterfte, MI of beroerte.
• In data tot aan 1 jaar werd een relatieve risicoreductie (RRR) van het belangrijkste secundaire eindpunt van 16% gezien (HR: 0.84, 95% CI: 0.74-0.96, P=0.008). Data van maand 12 tot maand 36 lieten een 25% RRR zien (HR: 0.75, 95% CI: 0.66-0.85, P<0.00001).
• Voor fataal of niet-fataal MI of beroerte, werd een 19% RRR gezien in de eerste 12 maanden (HR: 0.81, 95% CI: 0.70-0.93, P=0.003), en 33% RRR in maanden 12-36 (HR: 0.67, 95% CI: 0.59-0.77, P<0.00001).
• Het optreden van bijwerkingen was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen, inclusief spier-gerelateerde events (5.0% vs. 4.8%), cataract (1.7% vs. 1.8%), nieuw ontstane diabetes (8.1% vs. 7.7%) en neurocognitieve events (1.6% vs 1.5%).
• 0.3% van de patiënten op evolocumab ontwikkelde bindende antilichamen; geen van de patiënten toonde neutraliserende antilichamen.  

 

Conclusie

Deze data van de FOURIER studie tonen aan dat behandeling met evolocumab een consistente verlaging van LDL-c liet zien gedurende de gehele studie, tot een mediaan bereikt LDL-c van 30 mg/dL. Een reductie van CV events werd gezien met de PCSK9 remmer in vergelijking met placebo, in hoog-risico patiënten die reeds met een statine werden behandeld. Het voordeel was consistent over subgroepen.
Het duurt enige tijd voordat LDL-c reductie vertaalt in klinisch voordeel, omdat de event curves uiteen gingen in het eerste jaar en daarna verder uiteen gingen. Na het eerste jaar werd een reductie van 25% in CV sterfte, MI of beroerte gezien.
HRs van jaar 2 data voor grote coronaire events, beroerte, coronaire revascularisatie en ernstige grote vasculaire events zijn vergelijkbaar met die in de meta-analyse van jaar 2 van de Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTTC). De lange-termijn voordelen die worden gezien in deze studie komen overeen met het voordeel gezien met statines per mmol/L verlaging van LDL-c.
Evolocumab was veilig en werd goed verdragen, zonder ontwikkeling van neutraliserende antilichamen.
 
Bij de discussie van de onderzoeksdata in de persconferentie was Valentine Fuster positief over de event reductie, hoewel de absolute event reductie een bescheiden 2% is. Maar hij wees erop dat hij zeer positief was over de divergerende curves. Gezien de kosten van deze behandeling wezen vele deskundigen erop dat het nu belangrijk is om die patiëntengroepen te identificeren die het meest zullen profiteren van behandeling met evolocumab. De huidige Amerikaanse richtlijnen richten zich niet op specifieke LDL-c doelen, maar op doseringsregimes. Op basis van nieuwe wetenschappelijke inzichten moeten de richtlijnen wellicht worden heroverwogen.
Een open-label extensiestudie in ongeveer 6000 patiënten zal worden uitgevoerd, die meer lange-termijn gegevens over de veiligheid zal geven. Een vraag kwam op over mogelijke kruisreactiviteit van het ontwikkelen van  antilichamen bij verschillende PCSK9 monoklonale antilichamen. Deze antilichamen zijn zeer specifiek en het risico van kruisreactiviteit is extreem laag. Een Pfizer database bevat momenteel 150 personen die switchten naar een ander PCSK9 antilichaam; slechts 1 persoon toonde kruisreactiviteit.

Deze studie werd vandaag gepubliceerd in de NEJM

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ACC-congres verstrekte informatie –
Het ACC journaal 2017 wordt mogelijk gemaakt door Amgen en Novartis