PRO

Prof. dr. Menno Huisman, internist – LUMC, Leiden

Huisman begon het debat met het uitleggen van het Weber effect: kort na registratie van een medicijn worden meer bijwerkingen gemeld. En van VKAs bijvoorbeeld worden bloedingen niet meer gemeld; men weet nou eenmaal dat die op kunnen treden. Hij vervolgde met een overzicht van soorten bronnen met informatie over de veiligheid van NOACs in de dagelijkse praktijk. Hoewel Huisman het standpunt innam van voorstander van registers, was hij ook kritisch over het interpreteren van de resultaten van registers.

Interne validiteit in RCTs is (heel) hoog en externe validiteit (heel) klein.

Het Mini Sentinel onderzoek van de FDA onderzocht de veiligheid van dabigatran vs. warfarine door gebruik te maken van verzekeringsclaims in databases.32 De gegevens zijn niet gedetailleerd en het is niet duidelijk welke patiënten het betrof. Bovendien speelt door gebrek aan randomisatie ‘confouding by indication’ een grote rol in registers, waar niet geheel voor te corrigeren is.

De randomized controlled trial (RCT) is weliswaar de gouden standaard voor het testen van medicijnen, maar het is belangrijk te beseffen dat er wel een selectie van patiënten gemaakt wordt om de werking van het geneesmiddel zo goed mogelijk naar voren te laten komen. Interne validiteit in RCTs is (heel) hoog en externe validiteit (heel) klein. Bij registers kan de mate van selectie lager zijn. Een voordeel van real-life registers is bovendien dat ze langer duren, terwijl de duur van een RCT gebaseerd is op kosten.

Een studie van Hohnloser33 liet zien dat in een Duits retrospectief register waarin NOACs vergeleken werden met fenprocoumon (en niet NOACs onderling werden vergeleken), rivaroxaban het meest voorgeschreven middel was, maar meer bloedingen gaf, ook na propensity score matching. Propensity score matching is een methode om te corrigeren voor het gebrek aan randomisatie in meta-analyses van real-life studies om resultaten beter te kunnen vergelijken. Resultaten van twee RCTs mogen niet vergeleken worden als de studiepopulaties verschillen; zo mag uit vergelijking van XANTUS vs. ROCKET AF die beide rivaroxaban evalueerden, niet geconcludeerd worden dat rivaroxaban in XANTUS beter presteerde.20,34

Het GLORIA-AF register gaf een mooi beeld van regionale verschillen in het gebruik van antistollingsmedicatie in AF-patiënten, wat niet duidelijk wordt in fase 3 studies.35 Data van de Stichting Farmaceutische Kengetallen geeft wel aan hoeveel patiënten gestopt zijn met een bepaalde NOAC, maar waarom ze gestopt zijn wordt niet gedocumenteerd. Real-life studies kunnen verbeterd worden door prospectief patiënten te volgen, door onafhankelijke bevestiging en mogelijk door propensity score matching.

Huisman concludeerde dat real-life studies de veiligheid van NOACs bevestigen, er verschillen tussen NOACs lijken te bestaan, maar dat adherentie/persistentie/dosering uitdagingen vormen. Volgens Huisman moet gestreefd worden naar optimalisatie van prospectieve real-life studies.

CONTRA

Prof. dr. Freek Verheugt

Hoewel Verheugt was gevraagd zich kritisch uit te laten over register-analyses, was hij ook niet onverdeeld positief over de alternatieven. In RCTs is het aantal exclusiecriteria vaak enorm en in ‘real-life’ zijn sommige patiënten veel zieker dan in RCTs. Verheugt noemde meta-analyses gevaarlijk omdat negatieve bevindingen niet meetellen waardoor het effect van een interventie wordt overschat. Hij vindt meta-analyses hooguit hypothese-genererend. De richtlijnen volgen echter de uitkomsten van meta-analyses, die worden gezien als een hoger niveau van bewijs. Volgens Verheugt moet het effect van een interventie zoals aangetoond in RCTs ook worden bevestigd in ‘real-life’. Het nadeel van registers is echter dat ze ‘confounding bias’ bevatten.

Een netwerk meta-analyse van Mantha et al.36 vergeleek NOACs met VKAs, maar het is gevaarlijk om trials met elkaar te vergelijken, omdat er altijd een verschil is in inclusiecriteria. De Mini-Sentinel studie van de FDA waarin dabigatran met warfarin vergeleken werd, liet weinig bloedingen zien en bevestigde daarmee de veiligheid van deze middelen.32 Ook een register in Denemarken, dat erg compleet is omdat de Deense overheid de verzekeraar is waardoor alle Denen in de database zijn opgenomen, liet de veiligheid van dabigatran zien.37 Verheugt zei dat de betrouwbaarheid van een register hoog is als de registratie door een betrouwbaar instituut gedaan is. Ook kan dit resulteren in registratie van een hoog aantal patiënten. Een register in de VS dat gebruikt maakte van gegevens van Medicare bevestigde ook dat de bijwerkingen van dabigatran en warfarine meevielen en de veiligheid acceptabel was.23

Direct vergelijkende RCTs tussen NOACs in AF-patiënten zijn dringend nodig, met een focus op bloedingen.

Hij liet vergelijkingen van registers met verschillende NOACs zien38, maar ook na propensity score matching hebben deze data volgens Verheugt geen waarde door ‘confounding by indication’, vrijwillige deelname aan het register, en door de retrospectieve opzet. De vergelijking suggereerde een verschil in IC bloedingen tussen twee NOACs, maar geen verschil in sterfte, wat doet vermoeden dat deze resultaten niet betrouwbaar zijn.39

Tot nu toe zijn er geen head-to-head vergelijkende trials gedaan, maar Verheugt verwacht wel dat deze nog zullen komen, waarin bloedingen het primaire eindpunt zouden moeten zijn. Interessant is wel het cluster-gerandomiseerde DANNOAC-AF onderzoek van 11000 patiënten, waarin patiënten 6 maanden eerst een NOAC gebruiken en daarna een andere, waarbij de volgorde verschilt per cluster. Het nadeel van dit register is dat de eindpunten niet goed bevestigd worden (bloeding is een secundair eindpunt).

Hij concludeerde dat uit vier grote RCTs blijkt dat NOACs veiliger en non-inferieur zijn t.o.v. VKAs in de preventie van ischemische beroerte bij AF. In real-life toonden registers in Denemarken en VS dit ook aan. Vergelijkingen tussen NOACs in registers moeten echter voorzichtig geïnterpreteerd worden door de inherente ‘confounding by indication’. Direct vergelijkende RCTs tussen NOACs in AF-patiënten zijn dringend nodig, met een focus op bloedingen.

Discussie

Vervolgens zei Huisman dat hij hoopt dat registers ons verder helpen en beiden concludeerden dat RCTs en registers allebei nodig zijn, maar voor het beantwoorden van verschillende vraagstukken. Registers geven inzicht in therapietrouw, redenen voor stoppen en waarom patiënten een voorkeur hebben voor bepaalde antistollingsmedicatie.

Er werden vraagtekens gezet bij het nut van propensity score matching. Hierbij wordt gecorrigeerd voor kenmerken van een patiënt, maar het is niet mogelijk te corrigeren voor de keuze van de arts. In een RCT gebeurt dit wel, omdat het lot bepaalt welke interventie de patiënt krijgt.

Ook in registers wordt een selectie van de populatie gemaakt en het is daarom nodig 100% inclusie te krijgen. Als de patiënt (te)actief benaderd wordt, ontstaat selectie. Daarom zijn de Deense en Zwitserse wetgeving mooie voorbeelden omdat ze leiden tot complete registers.

Referenties

Bekijk hier een video over het debat