LDL-receptorexpressie correleert met verlaging LDL-c in patiënten met homozygote FH behandeld met PCSK9 remmer
Homozygous Familial Hypercholesterolemia Patients With Identical Mutations Variably Express the LDLR (Low-Density Lipoprotein Receptor) Implications for the Efficacy of Evolocumab
Literatuur - Thedrez A, Blom DJ, Ramin-Mangata S, et al. - Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;published online ahead of printAchtergrond
Statines en ezetimibe verlagen het LDL-c-niveau met ~25% bij homozygote familiale hypercholesterolemie (HoFH) patiënten, wat leidt tot uitstel van CV events en levensverlenging, hoewel therapeutische einddoelen niet kunnen worden bereikt met deze lipideverlagende therapieën in deze aandoening [1,2]. De PCSK9-remmer evolocumab levert een extra 20-30% reductie van LDL-c bij HoFH patiënten op, tenzij ze de LDL-receptor (LDLR) totaal missen [3,4]. De respons op evolocumab is uiterst variabel, zelfs bij homozygote dragers van identieke LDLR genetische defecten [5].
In deze studie werden niveaus van LDLR-expressie van HoFH patiënten gemeten op het lymfocytenoppervlak door middel van mean fluorescence intensity (MFI) met behulp van flowcytometrie, en werden de effecten van statines, recombinant PCSK9 en een monoklonaal antilichaam gericht tegen PCSK9 op LDLR-expressie onderzocht. Voor dit doel werden lymfocyten geïsoleerd uit 1 normolipemische controledonor, 1 ligand-defect apoB (LDB) HoFH patiënt, 5 HeFH patiënten en 21 HoFH patiënten met LDLR genetische defecten geïncubeerd met toenemende concentraties van mevastatine, recombinant PCSK9 (rPCSK9) en de PCSK9-remmer mAb1/31H4 (mAb1).
Belangrijkste resultaten
- LDLR basisniveauwaarden waren gemiddeld 3.5 maal lager in lymfocyten geïsoleerd van HoFH patiënten (MFI: 232±109) vergeleken met controle (MFI: 811±225) en LDB (MFI: 885 ± 73) lymfocyten. HeFH lymfocyten hadden een intermediair basisniveau van LDLR expressiewaarden (MFI 572±159).
- Mevastatin behandeling verhoogde significant de expressie van LDLR op het oppervlakte van lymfocyten naar maximale MFI niveaus van 372±171 in HoFH, 1299±123 in HeFH, 1429±177 in controle, en 1392±108 in LDB lymphocyten.
- rPCSK9 verminderde significant en dosisafhankelijk LDLR celoppervlakte expressie tot een MFI van 73±38 in HoFH, 430±97 in HeFH, 320±65 in controle, en 326±83 in LDB lymphocyten.
- Verzadigingsconcentraties van de PCSK9 remmer mAb1 herstelden LDLR expressieniveaus naar hun maximale MFI waarden van 353±155 in HoFH, 1129±175 in HeFH, 1341±191 in controle, en 1258±169 in LDB lymphocyten.
- Bij HoFH patiënten waren er significante negatieve correlaties tussen maximale LDLR-expressieniveaus op lymfocyten en circulerende niveaus van LDL-c in week 0 (r=-0,564; P=0.007) en na 24 weken behandeling met evolocumab (r=-0,700; P=0.0004), evenals tussen maximale LDLR-expressieniveaus van lymfocyten van patiënten en hun plasma apoB concentraties gemeten in week 0 (r=-0,564; P=0.007) en 24 weken na behandeling met evolocumab (r=-0,667; P=0.001). Dit was niet het geval voor circulerende Lp(a) niveaus.
- De correlatiecoëfficiënten tussen LDLR expressie en LDL-c of apoB niveaus waren verhoogd bij HoFH patiënten met een apoE3/E3-genotype (n=15) in vergelijking met die waargenomen in het volledige cohort van 21 HoFH patiënten.
- In een subgroep van 10 HoFH patiënten met identieke LDLR defecten (FH1/FH1) waren de veranderingen in LDL-c door behandeling met evolocumab positief gecorreleerd met basale en maximale LDLR-expressie op lymfocyten (respectievelijk, r=0,775; P=0.008 en r=0.737; P=0.015, respectievelijk).
Conclusie
//Ex vivo// LDLR expressie is omgekeerd geassocieerd met het plasmaniveau van LDL-c en apoB in HoFH patiënten. Overgebleven LDLR expressie lijkt de individuele respons op evolocumab in deze patiënten aan te drijven.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: